Nessa semana ocorreu o Congresso da American Heart Association (AHA) em Chicago e um dos maiores destaques tem sido a divulgação dos resultados do IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial).
Esse trial foi realizado com 18.144 pacientes estáveis com 10 dias ou menos após síndrome coronariana aguda (inclui infarto do miocárdio com supraST, sem supraST e angina instável) com 50 anos ou mais com concentração de LDL entre 50 e 125 (ou se já em uso de estatina, entre 50-100).
Foi comparado o uso de sinvastatina (40mg) com a adição de ezetimibe (10mg) com o de uso sinvastatina (40mg) com adição de placebo em relação ao desfecho primário de eventos combinados (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal, rehospitalização por angina instável e revascularização coronariana).
As três perguntas desses estudo foram:
- A meta de reduzir a concentração de LDL-C com uma não-estatina Ezetimibe reduz eventos cardíacos?
- "Is (even) lower (even) better?" Uma redução ainda maior de LDL-C é melhor? (foi estimado uma concentração de LDL aproximadamente de 50 vs. 65mg/dL)
- Segurança do Ezetimibe
A recente diretriz da ACC/AHA não recomenda mais tratar com metas de LDL-C, orientando que os clínicos deveriam se concentrar em avaliar o risco de doenças cardiovasculares ateroscleróticas e se o paciente se encontrar entre um dos quatro grupos de alto risco é recomendado a terapia com estatina em moderada a alta intensidade (com algumas exceções, o uso de outras drogas hipolipemiantes, além da estatina, foram desencorajadas) :
-Pacientes com clínica de doenças cardiovasculares ateroscleróticas
-Pacientes com LDL-C maior ou igual 190 mg/dL
-Pacientes diabéticos entre 40-75 anos com LDL-C de 70-189 mg/dL e sem clínica de doenças cardiovasculares ateroscleróticas
-Pacientes sem clínica de doenças cardiovasculares ateroscleróticas ou diabetes mas com LDL-C com 70-189 mg/dL e risco estimado de doenças cardiovasculares ateroscleróticas estimado em 10 anos acima ou igual a 7,5%.
E o IMPROVE-IT demonstrou que a adição de Ezetimibe, em um follow-up médio de 6 anos, promoveu:
-Uma redução de risco de eventos cardiovasculares em 6,4%; de infarto do miocárdio em 13%; de AVC isquêmico em 21%;
-Uma observação que seriam necessários tratar 50 pacientes por 7 anos para prevenir um evento.
-Um valor de LDL-C médio anual de 53,2 vs 69,9 no grupo sinvastatina e placebo.
-Os efeitos foram similares em todos subgrupos, sendo que no dos diabéticos que apresentaram melhores resultados.
Com isso o IMPROVE-IT demonstrou que:
-A adição de uma não-estatina reduzindo LDL-C diminuiu número de eventos cardiovasculares, o que antes era um efeito esperado somente com a estatina;
-Even lower even better. A redução de LDL-C no grupo com adição de Ezetimibe e a menor incidência de eventos cardiovasculares ressurge que as metas de LDL podem orientar a prevenção eventos cardiovasculares e que essas metas podem ser ainda menores do que as estipuladas anteriormente;
-Ezetimibe se demonstrou seguro.
Especialistas apontaram os resultados como genuínos e confiáveis. Houve um alívio com a não invalidação da hipótese lipídica, que era sustentada com diversas pesquisas mecanísticas, e com o refortalecimento da utilização da meta de redução lípidica. O estudo também aponta para o raciocínio que havia sobre o uso de qualquer droga que promova a redução do LDL de modo seguro administrado pelo tempo suficiente irá reduzir risco cardiovascular ser coerente, diminuindo o foco atual da estatina ser a única via. Além disso, resultados positivos com uma não estatina são animadores devido a uma alternativa fundamentada em pacientes que não se adequam a uso de estatinas pelos seus baixos efeitos colaterais e seus resultados melhores no grupo de diabéticos.
No entanto, algumas críticas foram apontadas:
-Alguns indicaram que os resultados expressam benefícios clínicos modestos;
-Foi assumido que o ezetimibe promoveria uma a redução em 15mg/dl, que produziria um efeito de tratamento de aproximadamente 8 a 9%, com isso o poder do estudo foi calculado em 90% para verificar uma diferença de 9%. No entanto, o estudo apresentou uma diferença de aproximadamente 6%, o que estaria abaixo do que o estudo foi calculado para observar;
-Deve-se tomar cuidado para extrapolar estes resultados para pacientes de baixo risco como prevenção primária devido ao caráter da população estudada, permanecendo essa aplicação ainda não respondida.
Especialistas apontaram os resultados como genuínos e confiáveis. Houve um alívio com a não invalidação da hipótese lipídica, que era sustentada com diversas pesquisas mecanísticas, e com o refortalecimento da utilização da meta de redução lípidica. O estudo também aponta para o raciocínio que havia sobre o uso de qualquer droga que promova a redução do LDL de modo seguro administrado pelo tempo suficiente irá reduzir risco cardiovascular ser coerente, diminuindo o foco atual da estatina ser a única via. Além disso, resultados positivos com uma não estatina são animadores devido a uma alternativa fundamentada em pacientes que não se adequam a uso de estatinas pelos seus baixos efeitos colaterais e seus resultados melhores no grupo de diabéticos.
No entanto, algumas críticas foram apontadas:
-Alguns indicaram que os resultados expressam benefícios clínicos modestos;
-Foi assumido que o ezetimibe promoveria uma a redução em 15mg/dl, que produziria um efeito de tratamento de aproximadamente 8 a 9%, com isso o poder do estudo foi calculado em 90% para verificar uma diferença de 9%. No entanto, o estudo apresentou uma diferença de aproximadamente 6%, o que estaria abaixo do que o estudo foi calculado para observar;
-Deve-se tomar cuidado para extrapolar estes resultados para pacientes de baixo risco como prevenção primária devido ao caráter da população estudada, permanecendo essa aplicação ainda não respondida.
E para você, esse estudo mudará sua conduta?
Até a próxima,
Elayne Oliveira
Presidente da Liga de Cardiologia da UNICAMP - Gestão 2014
Curiosidade:
Outra justificativa para esse estudo ter causado certo "frisson" foi que grandes trials como esses, que são muito esperados pela comunidade científica, costumam ter uma publicação concomitante a sua apresentação no Congresso da AHA na New England Journal of Medicine (NEJM). Para divulgação, alguns jornalistas selecionados tem acesso ao paper antes, mas com acordo de confidencialidade, no entanto, como o IMPROVE-IT não estava entre eles... começou diversos burburinhos de que realmente os resultados seriam "controversos e complicados"..
Uma das jutificativas colocados por Larry Husten é que poderia haver uma disputa entre os editores e autores sobre como incluir e enfatizar as análises, já que há uma fama dos editores da NEJM serem bem estritos como devem ser feitas as análises e as afirmações. Apesar de pouco provável, alguns conspiracionistas levantaram a hipótese de ocorrer novamente a interferência da Schering Plough (patrocinador da droga em questão) na liberação dos dados como ocorreram no ENHANCE trial.
Frente a isso, Eugene Braunwald, um dos principais investigadores do IMPROVE-IT fez a seguinte afirmação frente as dúvidas levantadas:
"O manuscrito não foi submetido a nenhum jornal e a razão para isso é muito simples: nunca foi nossa intenção submeter ao mesmo tempo, apesar de ser o que usualmente fazemos, porquê o tempo de cegamento ainda não tinha sido longo o suficiente. Nós estamos trabalhando na apresentação."
Até a próxima,
Elayne Oliveira
Presidente da Liga de Cardiologia da UNICAMP - Gestão 2014
Curiosidade:
Outra justificativa para esse estudo ter causado certo "frisson" foi que grandes trials como esses, que são muito esperados pela comunidade científica, costumam ter uma publicação concomitante a sua apresentação no Congresso da AHA na New England Journal of Medicine (NEJM). Para divulgação, alguns jornalistas selecionados tem acesso ao paper antes, mas com acordo de confidencialidade, no entanto, como o IMPROVE-IT não estava entre eles... começou diversos burburinhos de que realmente os resultados seriam "controversos e complicados"..
Uma das jutificativas colocados por Larry Husten é que poderia haver uma disputa entre os editores e autores sobre como incluir e enfatizar as análises, já que há uma fama dos editores da NEJM serem bem estritos como devem ser feitas as análises e as afirmações. Apesar de pouco provável, alguns conspiracionistas levantaram a hipótese de ocorrer novamente a interferência da Schering Plough (patrocinador da droga em questão) na liberação dos dados como ocorreram no ENHANCE trial.
Frente a isso, Eugene Braunwald, um dos principais investigadores do IMPROVE-IT fez a seguinte afirmação frente as dúvidas levantadas:
"O manuscrito não foi submetido a nenhum jornal e a razão para isso é muito simples: nunca foi nossa intenção submeter ao mesmo tempo, apesar de ser o que usualmente fazemos, porquê o tempo de cegamento ainda não tinha sido longo o suficiente. Nós estamos trabalhando na apresentação."
Referências:
Christopher P Cannon. IMPROVE-IT Trial: A Comparison of Ezetimibe/Simvastatin versus Simvastatin Monotherapy on Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndromes. Disponível em: http://my.americanheart.org/professional/Sessions/ScientificSessions/ScienceNews/SS14-Late-Breaking-Clinical-Trials_UCM_468855_Article.jsp#improve-it
Blazing MA, Giugliano RP, Cannon CP, Musliner TA, Tershakovec AM, White JA et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J. 2014 Aug;168(2):205-12.el Epub 2014 May 15.
ACC/CardioSource. IMPROVE-IT: Ezetimibe/Simvastatin vs. Simvastatin Monotherapy on CV Outcomes After ACS. Disponível em: http://ht.ly/EpFWZChristopher P Cannon. IMPROVE-IT Trial: A Comparison of Ezetimibe/Simvastatin versus Simvastatin Monotherapy on Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndromes. Disponível em: http://my.americanheart.org/professional/Sessions/ScientificSessions/ScienceNews/SS14-Late-Breaking-Clinical-Trials_UCM_468855_Article.jsp#improve-it
Blazing MA, Giugliano RP, Cannon CP, Musliner TA, Tershakovec AM, White JA et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J. 2014 Aug;168(2):205-12.el Epub 2014 May 15.
Larry Husten, David G. Fairchild, Jaye Elizabeth Hefner. IMPROVE-IT: Modest Clinical Benefit from Ezetimibe. Disponível em: http://www.jwatch.org/fw109545/2014/11/18/improve-it-modest-clinical-benefit-ezetimibe
Larry Husten. IMPROVE-IT Meets Endpoint And Demonstrates Real But Modest Clinical Benefit For Ezetimibe. Disponível em: http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2014/11/17/improve-it-meets-endpoint-and-demonstrates-real-but-modest-clinical-benefit-for-ezetimibe/.
Kirsten E. Fleischmann. New Cholesterol Guidelines Spur Debate. Disponível em: http://www.jwatch.org/na33096/2013/12/31/new-cholesterol-guidelines-spur-debate
American Heart Association. Cholesterol-lowering drug with different action adds to statin’s reduction of cardiovascular risk. American Heart Association Meeting Report Abstract LBCT.02. Disponível em: http://newsroom.heart.org/news/cholesterol-lowering-drug-with-different-action-adds-to-statins-reduction-of-cardiovascular-riskLarry Husten. IMPROVE-IT Meets Endpoint And Demonstrates Real But Modest Clinical Benefit For Ezetimibe. Disponível em: http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2014/11/17/improve-it-meets-endpoint-and-demonstrates-real-but-modest-clinical-benefit-for-ezetimibe/.
Kirsten E. Fleischmann. New Cholesterol Guidelines Spur Debate. Disponível em: http://www.jwatch.org/na33096/2013/12/31/new-cholesterol-guidelines-spur-debate
Larry Husten. IMPROVE-IT Trial Paper Won't Be Published Right Away In The New England Journal Of Medicine. Disponível em: http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2014/11/13/improve-it-trial-paper-wont-be-published-right-away-in-the-new-england-journal-of-medicine/
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